Antes de la llegada de los primeros exploradores españoles, el territorio del actual Entre Ríos estaba ocupado por diversas etnias, tales como los chaná-timbúes y los guaraníes. Estos grupos eran principalmente nómadas. Los primeros se caracterizaron por ser cazadores, agricultores, pescadores y fabricantes de armas (arcos y puntas de flecha), así como diestros en la fabricación de canoas, instrumentos musicales y la utilización de la madera y la cestería. Se ubicaron en la región sur de la provincia donde conformaron una cultura homogénea de tipo sedentario. Vivían en casas agrupadas en aldeas de tipo rectangular o redonda de barro y paja, con un espacio central donde había una plaza.

Como parte del Imperio español, Entre Ríos fue integrante del Virreinato del Perú, dentro de la jurisdicción de las ciudades de Buenos Aires y Santa Fe. Los primeros colonizadores se establecieron en el actual departamento La Paz, a orillas del río Paraná. El territorio quedó incluido en la gobernación del Río de la Plata en virtud de la Cédula Real del 16 de diciembre de 1617, que subdividió la gobernación originariamente otorgada a Pedro de Mendoza.

Los indígenas del territorio entrerriano fueron vencidos y reducidos por el gobernador Hernandarias. Luego de una expedición contra los charrúas de la Banda Oriental ordenada por José de Andonaegui se procedió a fundar las primeras villas en Entre Ríos. En 1783, poco después de creado el Virreinato del Río de la Plata, el virrey Juan José de Vértiz y Salcedo ordenó a Tomás de Rocamora la organización del territorio entrerriano, procediendo a fundar las villas de San Antonio de Gualeguay Grande, Concepción del Uruguay y San José de Gualeguaychú

Conjuntamente a Misiones y Corrientes, Entre Ríos integra la Mesopotamia argentina, por encontrarse limitada al este y el oeste, respectivamente, por los grandes ríos Paraná y Uruguay.

El paralelo de Punta Gorda (Colonia) marca el comienzo del Río de la Plata hacia el sur y kilómetro cero del río Uruguay hacia el norte. Al sur de este paralelo se hallan islas entrerrianas con costas sobre el Río de la Plata. Esas islas son la del Portugués y otra ubicada frente a Punta Gorda al norte del río Sauce y al sur del río Paraná Bravo.

Tiene un relieve llano surcado por cientos de cursos de agua, con las suaves ondulaciones de las lomadas entrerrianas denominadas impropiamente cuchillas, aunque a diferencia de las cuchillas de la Banda Oriental no tienen un origen geológico rocoso sino que se tratan en gran medida de albardones fosilizados. Se originan en la meseta del Payubré en la provincia de Corrientes, aproximadamente a los 30° de latitud sur, y ya en Entre Ríos a unos 20 o 30 km del límite se bifurcan en la cuchilla Grande (al este, extendida de norte a sur) y la cuchilla de Montiel (al oeste, de noreste a sureste).

Los climas característicos son el subtropical sin estación seca al norte y el templado pampeano al sur. La provincia entrerriana es recorrida por vientos provenientes del océano Atlántico, además de vientos locales como el Pampero, la Sudestada y el Viento Norte. Cuenta con precipitaciones abundantes con un promedio de 1000 mm anuales siempre en forma de lluvia pues no se registran nevadas

La temperatura promedio en verano es de 30 °C; desde noviembre a marzo. En el invierno la temperatura es de 8 °C promedio; desde junio a octubre. En esta zona del oeste de Entre Ríos las temperaturas son algo distintas a la de la zona este de la provincia, dado que en esta las temperaturas en verano suben a un pico de 41 °C, mientras que en invierno suelen ocurrir heladas y temperaturas que bajan por debajo de 0°C.