Antes de la conquista española iniciada en 1536, este territorio estaba habitado principalmente por la etnia de los tonocotés,3 llamados juríes por los primeros conquistadores. Lo tonocotés practicaban la agricultura y el tejido y desarrollaron una avanzada alfarería y un tallado de piedra muy elaborado. Su principal territorio de cultivo era una depresión, paralela al río Dulce, que regaban por inundación.

Al norte y al oeste de los juríes se asentaban los lules, con una cultura material bastante semejante a la de los tonocotés, aunque con mayores influjos andinos; al suroeste los quechuas; al este los vilelas y mocovíes, y al sur los sanavirones. Por el noreste incursionaban –con graves conflictos interétnicos– los wichís y los tobas de la parcialidad llamada antiguamente macomita.

El territorio Nacional del Gran Chaco con capital en Villa Occidental fue creado el 31 de enero de 1872 mediante un decreto del presidente Domingo Faustino Sarmiento nombrando al comandante de las fuerzas argentinas acantonadas en Asunción, Julio de Vedia, como gobernador. En octubre del mismo año, el Congreso Nacional ratificó el decreto del P.E.N. a través de la sanción de la Ley n.º 576. Los límites del territorio, que no fueron mencionados en el decreto ni en la ley se extendían aproximadamente desde el Río Salado al sur, hasta el río Verde al norte. Hacia el oeste, no estaban definidos pero incluían la mitad oriental de la actual provincia de Santiago del Estero.

Los límites fueron precisados por la Ley n.° 1532, del 16 de octubre de 1884, llamada «De Organización de los Territorios Nacionales», el Gran Chaco quedó dividido en dos gobernaciones: la de Formosa, al norte del río Teuco-Bermejo y la del Chaco al sur de ese curso de agua. Para este último establecía los siguientes límites:

Por el Este los ríos Paraguay y Paraná, desde la desembocadura del Bermejo en el primero, hasta la boca del arroyo del Rey en el segundo. Por el Sur y Oeste las siguientes líneas: el arroyo del Rey hasta encontrar el Paralelo 28° 15', este mismo paralelo y una línea que partiendo de San Miguel, sobre el Salado, pase por Otumpa, hasta encontrar el paralelo mencionado. Por el Norte una línea que partiendo de las Barrancas, sobre el río Salado, pasa por la intersección de la línea rumbo sur del Fuerte Belgrano con el Bermejo.

Por la Ley Nacional n.° 1894 del 13 de noviembre de 1886, se aprobó el Convenio de Límites Interprovincial, firmado el 15 de setiembre de ese año en Buenos Aires, entre las provincias de Santa Fe y de Santiago del Estero que delimitó completamente las fronteras entre ambas provincias.

Por la Ley n.° 4141 del 7 de noviembre de 1902 se le adjudica una importante extensión del Territorio Nacional del Chaco, adquiriendo la provincia los límites actuales.

Por el Decreto-Ley n.° 22312 del 31 de octubre de 1980, se aprobó el Convenio Interprovincial entre Santiago del Estero y Tucumán, que fijó los límites entre ambas provincias y que había sido firmado previamente en Termas de Río Hondo. Poniendo fin a un conflicto secular.

El 18 de diciembre de 1979, los gobernadores militares de Salta y de Santiago del Estero, firmaron un Convenio de Límites Interprovinciales en la ciudad de Rosario de la Frontera. Mediante este convenio, se delimitó completamente la frontera entre ambas provincias. Posteriormente, el gobierno nacional promulgó el Decreto-Ley n.° 22347 del 2 de diciembre de 1980 aprobando el convenio.

El 18 de abril de 1983, el gobierno militar promulgó el Decreto-Ley n.° 22789, definiendo completamente la frontera con la provincia de Córdoba.